Molecular Imaging in Cancer Drug Development
分子影像指导抗肿瘤药物开发
JNM, 2018,59：726 选译
关键词：肿瘤、药物开发、分子显像、PET
随着对肿瘤复杂生物特性的深入了解，新型抗肿瘤药物不断发展，肿瘤领域已经成为新型药物开发的最主要方向。然而，由于肿瘤病人的治疗标准的限制，仅有少量的抗癌药物能够获得批准进行临床试验。
分子影像逐渐被视作药物研发过程中能否继续进行的重要评价工具，实际上它包含一系列技术，其中以放射性核素标记化合物，并利用SPECT, PET/CT技术显像应用最为广泛。放射性标记可利用一系列放射性核素，并基于化合物的粒径和半衰期进行很好的调控。影像技术可以提供药物在体内分布的信息、药物整体靶向的具象化以及药物靶向性的异质性。本文基于目前分子影像在小分子药物、抗体以及抗激素抗癌药物的应用进展进行综述。
肿瘤领域新药的数量是迄今为止最多的，其中包括800多种药物和癌症疫苗，240多种免疫治疗药物。值得说明的是，在2016年，20种针对程序性死亡受体1或程序性死亡受体配体1（PD1/PDL1）的药物已开展803项注册临床研究，涉及166,736例患者。不幸的是，大量药物未能获得临床使用，只有约12％的化合物进入临床试验阶段并将其提交至各国药物监管机构。因临床试验拖延而导致失败的药物（II期临床效果较差的药物）极大增加了药物研发成本，每个单一药物从开发到获批并商品化将花费约20亿美元，最新估计认为中值成本约为6.48亿美元，获批后的收入中位数为16.584亿美元。
以改善和简化癌症药物开发的“3 pillars of survival’’原则，以及最近的药理学跟踪技术相继被提出。该方法由一组药物研究和发展过程中的关键问题组成，涵盖范围诸如人种识别、药代动力学、药效学和联合治疗等方面。分子成像可以提供更多额外的信息，包括靶标确认、肿瘤靶向性、全身靶点表达等，还包括目前备受关注的肿瘤异质性等特性：全身药物分配、药代动力学特征如中枢神经系统（CNS）渗透以及药效学效应(下图)。
图. 可利用分子成像获得的数据信息
刚开始的时候，癌症药物开发中常用PET示踪剂为：用于示踪葡萄糖代谢异常的18F-FDG和用于反应肿瘤细胞增殖的18F-FLT。而后，多种较长半衰期的SPECT和PET放射性核素可以有效标记更大的分子如单克隆抗体等。其中包括用于SPECT的123I和111In以及用于PET的64Cu、124I、86Y和89Zr。考虑到这些放射性核素的半衰期不同，从64Cu的12.7小时到124I的100.3小时，放射性核素可以根据血清半衰期与大分子代谢半衰期相匹配。89Zr的半衰期为78.4小时，与大多数全尺寸单克隆抗体及其内在残留的半衰期相匹配，因此，它是mAb成像的最具吸引力的放射性核素。
另外，微量给药是一种有趣的概念，可用于首次人体试验的示踪剂临床评估。微剂量定义为给药剂量小于100mg，或小于1/100药理活性剂量。对于较大的分子如蛋白质，应用30 nmol的摩尔极限。鉴于有限的药物暴露，检验药物毒性数据的需要量减少。这些所谓的0期临床试验参与者，有望提供有关药物药代动力学的初步信息，从而对药物研发早期能否继续进行的决策制定进行支持。
值得强调的是，在肿瘤药物研发领域，目前发展中的新药数量最多。分子成像可以提供全身的药物靶标、全身药物分布、药代动力学特征和药效学效应信息。对于使用SPECT和PET的分子成像技术及不同半衰期的放射性核素的应用，可以通过标记对目标药物的血清半衰期进行适当的匹配。
总而言之，随着新的癌症治疗策略的来临，癌症药物开发范围迅速扩大，需要巨大的资金和资源。然而只有少数药物在开发中能够获得批准，对于那些未能获得批准的药物其花费的成本是巨大的。分子影像学研究可以提供体内药物靶标表达情况、药代动力学和药效学。虽然这些研究非常昂贵，并且需要时间和专业知识，但本项目的进行，能够获得大量药物开发的宝贵信息。另外，值得注意的是，分子影像应该与其他相关技术共同使用，例如药代动力学分析以及放射组学（分析PET、CT或MR图像）或肿瘤活检组织分析、循环肿瘤DNA或循环肿瘤细胞的基因组学、转录组学或蛋白质组学。
以分子影像为首的大量技术，已经引起了科学家、临床工作者、企业高层的兴趣，其在癌症药物的开发以及生物标志物探索、患者选择等方面已经获得广泛应用并且有巨大的发展潜力。
要点：
Ø目前，大量的肿瘤治疗新药处在研发阶段；
Ø分子影像能够给出药物靶点的全身信息、药物的全身分布、药代动力学特征以及药效学信息；
Ø利用PET/SPECT的分子显像，由于放射性核素的半衰期不同，能够选择与药物血清半衰期向匹配的并进行标记。
（北京大学肿瘤医院 夏雷 译； 朱华、杨志校）
本图文来源于：SolidTarget
米度（南京）生物技术有限公司（MITRO Biotech）是国内首家分子影像医药研发外包（MI-CRO）企业。公司利用世界先进的放射标记（Radiolabeling）和分子显像（Molecular imaging）技术为海内外客户提供药物筛选、生物分布、药代动力学研究、药效学评价等新药研发整体解决方案和外包技术服务。
